Внимание: Спойлери (Spoilers)
Metal Gear Solid V: The Phantom Pain започва през 1984 година. След дълга кома Venom Snake се събужда в болница, на по-късен етап нападната от мистериозен отряд и докато той се опитва да избяга заедно с тайнствения Ишмаел попадат в много напрегнати и необикновени ситуации.